關于基因科技論文范文3000字(2)
關于基因科技論文范文3000字
關于基因科技論文范文3000字篇二
FHIT基因與腫瘤
【關鍵詞】 FHIT
摘要：結合關于FHIT基因分子生物學的新發(fā)現(xiàn)，對FHIT基因的結構、功能及與腫瘤的關系進行了綜述。
關鍵詞：FHIT基因;腫瘤
自從1996年Ohta[1]等利用外顯子捕獲法發(fā)現(xiàn)了定位在3p14.2的FHIT基因以來,經過幾年的 研究 ,認為FHIT基因是一個重要的抑癌基因并積累了一些證據。在進一步認清FHIT基因本質的基礎上,本研究將結合一些關于FHIT基因分子生物學的新近發(fā)現(xiàn),對FHIT基因的結構、功能及其與腫瘤的關系綜述如下。
1 FHIT基因的發(fā)現(xiàn)及結構
自1979年從一個意大利的早發(fā)、雙側、多灶的腎透明細胞癌家系中觀察到有染色體易位t(3;8)(p14.2;q24)以后[2]。多種研究發(fā)現(xiàn)在不同腫瘤組織中3號染色體短臂(3p)缺失現(xiàn)象頻發(fā)，1996年Ohta[1]等利用定位克隆技術及外顯子捕獲法在染色體3p14.2區(qū)域內找到一種新的基因。此基因編碼的蛋白質屬于三氨酸家族,而且此基因易于斷裂，故得名FHIT基因(fragile histidine triad gene ,即脆性組氨酸三聯(lián)體基因)。FHIT基因在染色體上占據1Mb大小的位置，覆蓋FRA3B脆性位點、腎細胞癌相關性斷裂點t(3;8) 、抑癌基因γ蛋白質酪氨酸磷酸酶基因(protEintyrosine phosphataseγgene,PTPRG)的5′末端及HPV16整合位點，并含有編碼組氨酸三聯(lián)體(HIT) 的功能[3]。FHIT基因cDNA長1095bp，由10個外顯子組成，分布在總長度為1Mb基因座上;其5′端含一段長約350bp的非編碼區(qū),隨后為外顯子5~9組成的長約500bp編碼147個氨基酸的開放性閱讀框架(openreadingframe,ORF)，3′端有多聚腺苷酸共有序列(polyAconsensussequence)和一個polyA尾;三個起始外顯子1~3位于t(3;8)斷裂著絲粒端前方，外顯子5含有蛋氨酸起始密碼,HPV16整合在外顯子5′著絲粒側;外顯子6含有一個ORF內蛋氨酸密碼，在外顯子5缺失情況下可用其翻譯出不完全的FHIT蛋白;外顯子8含有編碼組氨酸三聯(lián)體(HIT)的核心單元[1]。FRA3B位于FHIT基因內含子4與5之間，在FHIT基因編碼的第一個外顯子(外顯5)兩側，跨越200~300kb區(qū)域。
該基因特點為：第一，在脆性區(qū)域端檢測有很多Alu 序列，富含AT，可能是DNA 復制起點;第二，幾乎所有的外顯子以AC 序列結束。在高等生物里，Alu重復序列被認為與DNA 的重復有關[4] 。因此當某些器官暴露于一些致癌因素作用便會使DNA 復制受到干擾，從而引起此脆弱位點的斷裂，導致基因缺失。
2 FHIT蛋白的結構及功能
Ohta等[1]發(fā)現(xiàn)FHIT基因編碼的FHIT蛋白由147個氨基酸組成，并對其進行了同源性 分析 ，由于其序列和HIT (histidine triad，組氨酸三聯(lián)體) 蛋白相似，所以認為FHIT蛋白是HIT蛋白家族中的一員。其109個核心氨基酸與酵母菌Schizosaccharomyces pombe的Ap4A水解酶(5', 5"'P1 , Ptetraphosphat hydrolase二腺苷四磷酸水解酶)有57個相同(52%)、76個氨基酸相似(69%)。Ap4A水解酶能將Ap4A底物不對稱地分解為ATP和AMP。FHIT蛋白與Ap4A水解酶間的相似性提示FHIT蛋白可能也是一種酶。Barnes等[5]發(fā)現(xiàn)FHIT蛋白是一種典型的二腺苷三磷酸水解酶(5', 5"'P1,P3triphosphate hydrolase,Ap3A)，可水解ApnA(n=3-6)成為ADP和AMP，其最適底物為Ap3A;FHIT蛋白在序列上與HIT蛋白相關，而HIT蛋白家族的結構特征由4個保守組氨酸(H35,H94,H96,H98)組成，其中3個組氨酸構成一個組氨酸三聯(lián)體(HIT)序列HXHXH：X常為纈氨酸。通過位點直接誘變法表明FHIT蛋白質的完整功能需4個保守的組氨酸，隨著組氨酸誘變成為天門冬酰胺，Ap3A水解酶活性也逐漸下降，其中央組氨酸三體是Ap3A水解酶活性絕對必需的，Mn2+和Mg2+可刺激其活性，而Zn2+可抑制其活性。
FHIT蛋白在人體所有組織中均有表達,但它在體內的具體功能還不清楚。研究發(fā)現(xiàn)APnA在動物細胞中的濃度對環(huán)境改變及應激的反應非常敏感，是調節(jié)細胞增殖、分化、凋亡的可能信號系統(tǒng)或對外界刺激的報警系統(tǒng)[6]?，F(xiàn)已知：①FHIT基因突變將導致Ap3A水解酶活性喪失,引起Ap3A水平升高。Ap3A是ATP類似物，能抑制蛋白激酶的活性，其水平升高可能增強生長信號傳導途徑,阻斷抑制途徑或凋亡通道導致腫瘤的產生[5]。②mRNA脫帽功能：FHIT蛋白能作用于mRNA帽類似物， 影響 重要基因mRNA的翻譯[5]。③FHIT底物復合物作用：FHIT蛋白還可與其底物APnA結合通過ApnAFHIT復合物產生抑癌作用。Siprashvili等[7]把野生型及突變型FHIT基因分別轉染到缺少FHIT的腫瘤細胞系中，發(fā)現(xiàn)突變型FHIT (H96→Asn)編碼的蛋白質無Ap3A水解酶活性，卻同樣能抑制腫瘤細胞在裸鼠體內的成瘤作用。因此認為FHIT蛋白質與其底物結合抑制腫瘤的產生可能比其水解酶活性更為重要?；谝陨涎芯?，Brenner等[8]提出了凋亡信號假說：即在正常情況下tRNA轉移酶可以將氨基酸轉移到tRNA上以完成細胞的增殖，而當細胞在應激等狀態(tài)下時與ADP、ATP結合形成APnA，后者與FHIT蛋白結合發(fā)生構像改變而活化，水解腈成酸、氨等產物，這此產物又通過多種途徑誘導細胞凋亡。Ishii[9]等研究FHIT發(fā)現(xiàn)誘導的凋亡需要啟動Caspases8和Caspases9，還需要Bid的激活，也即FHIT同時參與凋亡的線粒體和Caspases8兩條途徑。④細胞周期阻滯，能發(fā)揮抑癌作用。有研究[10，11]表明，F(xiàn)HIT基因在細胞凋亡和細胞周期調控中發(fā)揮重要作用，在FHIT基因缺失的腫瘤細胞中導人FHITcDNA使FHIT蛋白重新表達，可引起阻滯于S期和G0/G1期的細胞數(shù)增多，凋亡細胞數(shù)增多，致癌性下降。Shi等[12]研究發(fā)現(xiàn)FHIT蛋白的C末端部分與hUBC9有關，且這種關系與FHIT的酶活性無關，已知酵母UBC9參與細胞周期S期和M期的退化過程，提示FHIT可能通過它與hUBC9之間的相互作用參與細胞周期的調控。
Chaudhuri等[13]研究發(fā)現(xiàn)，野生型和突變型(H96N)FHIT蛋白(無水解活性但有抑癌活性)對微管蛋白都有較強的結合力，兩者都能大大增強微管相關蛋白的聚核作用，通過限制微管動態(tài)或干擾微管分散而阻止細胞有絲分裂過程，抑制細胞過度增殖，從而發(fā)揮抑癌功能。因此，F(xiàn)HIT蛋白可能通過上述或其他多種途徑發(fā)揮抑癌功能。
3 FHIT 基因與腫瘤
FHIT 基因的異常改變見于多種腫瘤及腫瘤細胞系，尤其多見于致癌物暴露相關的腫瘤，如肺癌、宮頸癌、頭頸部癌、食管癌、胃癌、結直腸癌等。
31 肺癌
肺癌中常見的FHIT基因異常改變包括:異常轉錄本、等位基因LOH以及蛋白表達的下調或缺失等。Sozzi[14]等 應用 RTPCR、DNA序列分析、LOH Southern Blot和免疫組化法對100多例原發(fā)性肺癌組織中FHIT基因異常進行了分析，80%小細胞肺癌(small cell lung cancer ,SCLC)和40%的非小細胞肺癌(nonsmall cell lung cancer ,NSCLC)存在FHIT基因轉錄異常。DNA測序分析發(fā)現(xiàn)最常見的異常轉錄為外顯子4或5~8缺失。SCLC有兩種缺失類型：第一種類型為丟失外顯子4~6,或4~8,兩者都丟失外顯子5;第二種類型為丟失外顯子8，導致組氨酸三聯(lián)體結構域異常。而NSCLC的異常轉錄也分為兩種類型，即丟失外顯子8和在外顯子4下游插入-218bp片段。E5 是FHIT 基因第一編碼外顯子，而E8 編碼HIT 結構域，因此這兩類缺失均導致FHIT 基因功能喪失。通過對臨床資料的整理分析，Geradts 等[15]發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)HIT 基因的雜合性缺失提示預后不良。在 中國 人的肺癌組織中也存在高頻率的FHIT 基因雜合性缺失，李立等[16]的研究顯示，位于該基因內的3個微衛(wèi)星位點D3S1234、D3S1300 和D3S4103 的LOH 頻率均在60%左右。FHIT 蛋白表達下調或缺失在肺癌及肺支氣管癌前病變中都很常見， 1998年Sozzi[17]等也對NSCLC進行免疫組化檢測，結果顯示73%NSCLC和93%的癌前病變有FHIT蛋白的表達降低，且肺鱗癌中FHIT蛋白降低發(fā)生率(87%)明顯高于腺癌(57%)(P<0.0001)，吸煙組亦明顯高于不吸煙組(75% versus 39%)(P<0.005)，這證實了FHIT基因異常在控制支氣管上皮細胞的轉化中起重要作用。Sozzi認為FHIT基因異常在肺癌發(fā)生中是早期、頻發(fā)事件，F(xiàn)HIT基因的檢測有望成為肺癌早期診斷的 方法 。另外吸煙早就被確定與肺癌的發(fā)生有密切的關系,但是 目前 對吸煙導致肺癌的分子機制了解得還不夠深入，有實驗結果指出,在吸煙個體中，F(xiàn)RA3B 的脆性明顯升高[18]，并且發(fā)現(xiàn)FHIT 基因表達水平降低可能與肺癌患者長期大量吸煙有關[19]。由此人們推測，F(xiàn)HIT 基因可能是煙草中致癌物作用的分子靶之一，F(xiàn)HIT 基因的雜合性缺失與吸煙高度相關。
32 宮頸癌
HPV感染是已經明確的宮頸癌的致病因素，許多研究發(fā)現(xiàn)，HPV進人細胞后將其DNA整合于3號染色體的脆性部位包括FHI'I'/FRA3B位點，造成包括FHIT基因在內的部分基因缺失。Butler等研究發(fā)現(xiàn)FHIT基因LOH與HPV16,31感染之間的關系有顯著的統(tǒng)計學意義(P=0.014)[20]。Vecchione等[21]檢測了131例宮頸刮片，發(fā)現(xiàn)FHIT蛋白在正常細胞中表達正常而在發(fā)育不良細胞中表達減少(P=0.00001)，顯示FHIT表達丟失發(fā)生在宮頸癌變過程的早期，并認為可以將FHIT染色作為大規(guī)模普查的有效工具。
33 食管癌
一般認為，食管癌與不良飲食習慣、吸煙等環(huán)境致癌因素有關，Mori等[22]發(fā)現(xiàn)Fhit蛋白表達缺失在重度吸煙和飲酒患者中明顯比無這兩種嗜好的患者高。Fang等[23]對早期食道癌細胞系進行染色體分析發(fā)現(xiàn)存在3號染色體易位[t(3;16)和t(3;4)]并證實這兩個染色體易位均發(fā)生在FHIT基因內,位于或鄰近脆性位點FRA3B中心，F(xiàn)RA3B可能是腫瘤染色體易位的好發(fā)點。Kitamura等[24]發(fā)現(xiàn)43.5%的(10/23)不典型增生、68.4% (13/19)的原位癌和89.3 % (67/75)的浸潤性食管鱗癌中Fhit蛋白表達缺失或降低。目前認為FHIT基因表達缺失在食道癌的發(fā)生 發(fā)展 中有一定的作用。
34 胃癌
Huiping 等[25]檢測50例胃癌患者FHIT基因，發(fā)現(xiàn)84%患者存在該部位一個或多個微衛(wèi)星標記的雜合性缺失，致FHIT等位基因全部或部分丟失。王萍等[26] 研究 了78例胃癌組織，44例(56.4%)存在FHIT蛋白表達缺失，正常胃粘膜上皮均有FHIT的表達，而在胃癌組織中則表達減弱或消失。表明FHIT蛋白缺失在胃癌中是頻發(fā)事件，提示FHIT的失活在胃癌的發(fā)生 發(fā)展 中起重要作用。
35結直腸癌
結直腸癌也是與致癌物暴露相關的腫瘤。Luceri等[27]在56例散發(fā)性結腸癌患者中發(fā)現(xiàn)25%(13位)患者存在FHIT基因內微衛(wèi)星標記的雜合性缺失，而異常轉錄本的檢出率高達51.8%，測序結果顯示主要表現(xiàn)為一個或多個外顯子的缺失，尤以外顯子46及48 的缺失更為常見。Hao等[28]研究70例黏膜下癌、55例腺癌、84例原發(fā)性結直腸癌、13例轉移灶及對應正常的結腸上皮組織，結果發(fā)現(xiàn)正常的結腸上皮組織Fhit強表達，F(xiàn)hit低表達有隨分化程度的降低和遠處轉移而增加的趨勢，在轉移灶中低表達更明顯。Fhit低表達在癌前病灶、原發(fā)瘤和轉移瘤中有增加的趨勢，表明Fhit參與結直腸癌的發(fā)生和發(fā)展。Mady等[29]發(fā)現(xiàn)Fhit低表達與腫瘤轉移率和預后差呈正相關，F(xiàn)hit過表達可促進細胞的凋亡。趙坡等[30]的工作也證實了這一點。但Luceri等[31] 應用 逆轉錄聚合酶鏈反應(reverse transcriptionpolymerase chain reaction，RTPCR)技術檢測56例散發(fā)性結直腸癌患者FHIT基因的表達，發(fā)現(xiàn)FHIT基因異常轉錄與散發(fā)性結直腸癌的臨床病理特征無關。究其原因，Corce等[32]認為FHIT基因功能改變主要與其蛋白的表達量相關，而似乎與基因的結構改變無關。因其突變的蛋白仍有抑癌作用，故認為應用免疫組化 方法 檢測FHIT蛋白原位表達比用RTPCR技術檢測 FHIT基因異常轉錄與腫瘤臨床病理特征的關系的準確性和實用性更高。
36 其他腫瘤
乳腺癌是西方國家婦女發(fā)病率最高的腫瘤,在我國僅次于宮頸癌而居女性癌瘤的第二位。通過對50例的 分析 ,Gatalica等[33]發(fā)現(xiàn),在乳腺癌發(fā)生過程的不同階段FHIT 蛋白的表達量為正常上皮> 增生> 不典型增生> 原位癌> 浸潤性腫瘤,這表明FHIT基因作為抑癌基因在乳腺癌發(fā)生中起重要作用。Yang等[34]則發(fā)現(xiàn)42%的浸潤性乳腺癌FHIT 蛋白的表達明顯下調或缺失,且提示預后不良。Rassool等[35]提出EB病毒致鼻咽癌的可能途徑就是將病毒DNA整合入FHIT基因的FRA3B區(qū)域，通過某種方式如基因缺失/雜合性丟失(LOH)使FH1T基因失活而致癌。Multirangura等[36]己證實EB病毒感染的鼻咽癌3p14區(qū)域存在高頻率的LOH，提示FHTT基因可能參與了鼻咽癌的演進。
4 問題 及展望
FHIT與經典的抑癌基因不同。經典的抑癌基因失活途徑為一個等位基因缺失，同時另一個等位基因突變或無表達，導致抑癌基因失活，從而腫瘤細胞缺少正常的抑癌基因蛋白質。FHIT與經典的抑癌基因不同之處在于：①FHIT基因位點上兩個等位基因缺失是相互獨立存在于不同區(qū)域。②FHIT純合性缺失發(fā)生于FHIT內含子4、5區(qū)域，即FRA3B常不 影響 外顯子。③在腫瘤細胞系中，常可同時檢測到正常及異常的轉錄產物;在正常組織細胞中有時也可檢測到異常的FHIT轉錄產物。所以有學者認為3p14. 2中存在FRA3B易使染色體內及染色體間發(fā)生重接，導致了姐妹染色單體的交換及染色體內重排，正是由于FRA3B易產生兩條染色體的斷裂及隨之而來的錯誤的修復，產生FHIT基因內不連續(xù)的缺失以及兩個等位基因各自不同的缺失位點。此外FHIT基因在染色體上跨越1Mb范圍，因此不除外在FHIT基因內存在另外一個未知的靶基因。
隨著對FHIT基因的生理功能及其失活后而致細胞生長分化及侵襲等生物學行為改變機制的深入研究,不久的將來有希望找到新的、有關FHIT基因的早期腫瘤檢測方法和有效的 治療 藥物,使FHIT基因進一步應用到癌癥預防和治療中。
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