頭孢克肟緩釋片體外釋放度的研究
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作者：龔煒，李苑新，趙磊磊，朱盛山
【關(guān)鍵詞】 頭孢克肟緩釋片
摘要:目的 建立頭孢克肟緩釋片釋放度測定方法，評價其體外釋藥行為。方法 用紫外分光光度法和釋放度試驗，考察頭孢克肟緩釋片在不同釋放介質(zhì)中不同釋放時間的累積釋放度。結(jié)果 頭孢克肟在288 nm處有最大吸收，在1.5～37.5 μg/mL范圍內(nèi)與吸收度呈良好的線性關(guān)系：A=0.0457ρ-0.0037,r=0.9999。頭孢克肟緩釋片在水、胃、腸液中1～16 h的體外釋藥行為理想，符合零級方程釋藥模型。結(jié)論 本法簡便、快速，適用于頭孢克肟緩釋片的質(zhì)量控制。
關(guān)鍵詞:頭孢克肟緩釋片；釋放度；紫外分光光度法
Abstract: Objective To investigate in vivo drug release behaviors of cefixime sustainedrelease tablets. Methods Ultraviolet spectrophotometry and release test were applied to determine the release of cefixime in cefixime sustainedrelease tablets under different media and time points. Results Cefixime had the highest absorption peak at 288 nm and a good linearity within the range of 1.5～375 μg/ml (A＝0.0457C-0.0037,r＝0.9999). The release behavior of cefixime sustained-release tablets in water,artificial gastric juice and artificial intestinal juice could be best described by a zeroorder drug release pattern over 16 h in in vitro release studies. Conclusion This method is simple,quick and can be used for quality control of cefixime sustainedrelease tablets.
Key words:cefixime sustainedrelease tablets; in vitro release; ultraviolet spectrophotometry
頭孢克肟(cefixime)為口服第三代頭孢類抗生素，具有廣譜、高效、體內(nèi)分布廣、組織穿透性強、對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等優(yōu)點［1］。目前，已有片劑、膠囊劑、顆粒劑、分散片等多種劑型應(yīng)用于臨床，其療效確切，受到了醫(yī)藥研究者的廣泛關(guān)注。為減少該藥的日服用次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性，我們研究開發(fā)其緩釋片劑，以彌補該劑型的市場空白。本文報道采用紫外分光光度法考察其體外釋放度，并評價其釋藥行為，為該新藥的研究開發(fā)和質(zhì)量標準的建立提供依據(jù)。
1 儀器與試藥
UV―1700紫外分光光度計(島津)，BP211D電子天平 (Sartorius)，ZRS―8G智能溶出試驗儀(天津大學(xué)無線電廠)。頭孢克肟原料及對照品由廣州白云山制藥股份有限公司提供，頭孢克肟緩釋片(本所研制，批號20050901、20050902、20050903），其他試劑為分析純，水為二次蒸餾水。
2 方法與結(jié)果
2.1 測定波長的選擇
精密稱取經(jīng)105 ℃干燥至恒重的頭孢克肟對照品適量，用人工腸液配制成2016 μg/mL的溶液，準確移取10 mL 2份,一份置100 mL容量瓶中用人工腸液定容至刻度，作為對照品溶液；另一份加入按處方量的各種輔料，超聲溶解，用人工腸液定容至100 mL，作為供試品溶液；另按處方配制除去頭孢克肟的陰性對照液。分別取以上溶液5 mL用045 μm微孔濾膜過濾，在190～500 nm波長范圍內(nèi)掃描。結(jié)果對照品液和供試品溶液在288 nm處有最大吸收峰，輔料在該波長處無干擾，結(jié)果見圖1。
2.2 線性范圍考察
精密稱取經(jīng)105 ℃干燥至恒重的頭孢克肟對照品適量，用人工腸液配制成75 μg/mL的溶液。準確移取1、3、5、10、15、20、25 mL置50 mL容量瓶中，用人工腸液定容后搖勻，用0.45 μm微孔濾膜濾過，在288 nm處測定紫外吸收，用吸光度(A)對濃度(ρ)回歸，得回歸方程：A=0.0457ρ-0.0037,r=09999，結(jié)果表明藥物質(zhì)量濃度在1.5～37.5 μg/mL范圍內(nèi)與吸收度線性關(guān)系良好。
2.3 精密度試驗
取頭孢克肟對照品溶液(20.16 μg/mL)10 mL，用0.45 μm微孔濾膜濾過，在288 nm處重復(fù)取樣6次測定吸光度，其日內(nèi)、日間RSD分別為0.12%、0.15%。
2.4 穩(wěn)定性試驗
取頭孢克肟供試品溶液(20.16 μg/mL)10 mL，用0.45 μm微孔濾膜濾過，于0、1、2、4、8、12、16、20 h取樣，在288 nm處測定吸光度，其RSD為0.35%。
2.5 重復(fù)性試驗
取同一批號的樣品6份，照“含量測定”項下方法測定頭孢克肟含量，其RSD為0.58%。
2.6 回收率試驗
準確移取1.0、5.0、10.0 mL頭孢克肟對照品溶液(75 μg/mL)各３份,分別加入按處方量的各種輔料，超聲溶解，用人工腸液定容至25 mL，搖勻，用0.45 μm微孔濾膜濾過，分別在288 nm處測定吸收度，計算加樣回收率，結(jié)果見表1。
2.7 樣品含量測定
取頭孢克肟緩釋片10片，研細，取相當于1片的細粉，加人工腸液約50 mL，超聲溶解，定容至100 mL，搖勻，取1 mL置100 mL容量瓶中，用人工腸液定容至刻度，搖勻，用0.45 μm微孔濾膜濾過，在288 nm處測定吸收度，按對照品比較法計算頭孢克肟的含量。取3批樣品進行測定，結(jié)果見表2。表1 回收率測定結(jié)果（略）表2 含量測定結(jié)果（略）
3.1 分別取同一批號的頭孢克肟緩釋片(批號：20050902)6片，精密稱定片重。按照《中國藥典》2005年版二部附錄XD釋放度測定第一法 ［2］：分別以水、人工胃液、人工腸液各900 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100 r/min，溫度（37±1) ℃,轉(zhuǎn)籃進入釋放池計時，于0、1、3、5、8、12、16、20 h取樣5 mL(同時補充相同溫度體積的溶劑)，用同種介質(zhì)稀釋定容至50 mL，用0.45 μm微孔濾膜過濾，分別在288 nm處測定吸收度，分別以其中一池的取樣液在190～500 nm波長范圍內(nèi)進行紫外光譜掃描，結(jié)果見圖2。按對照品比較法計算頭孢克肟在不同釋放介質(zhì)中不同釋放時間的累積釋放度，其體外累積釋放曲線見圖3。
3.2 頭孢克肟緩釋片在水、人工胃液、人工腸液介質(zhì)中1～16 h累積釋放數(shù)據(jù)分別用零級、一級、Higuchi方程釋藥模型擬合［2］，結(jié)果見表3。表3 頭孢克肟緩釋片在不同介質(zhì)中的釋藥模型擬合方程（略）
由圖2、圖3結(jié)果和相關(guān)系數(shù)r值可知，頭孢克肟緩釋片在人工胃液中的釋放稍快，在水、人工腸液中的釋放稍慢，其在水、人工胃液、人工腸液介質(zhì)中1～16 h的體外釋藥行為理想，符合零級釋藥方程。
4 討 論
頭孢克肟緩釋片，口服，一日1次，一次1片，服用次數(shù)少，患者順應(yīng)性好。本研究根據(jù)頭孢克肟的溶解特性和吸收部位，除了選擇新鮮純化水作為釋放介質(zhì)外，還考察了其在人工胃液和人工腸液中的釋放行為，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其在人工胃液中的溶散、釋放稍快，在水、人工腸液中的溶散、釋放稍慢，在水、人工胃液、人工腸液釋放介質(zhì)中1～16 h的體外釋藥行較為理想，符合零級方程釋藥模型，為該緩釋片的開發(fā)提供了實驗依據(jù)。但其生物利用度還有待進一步的體內(nèi)藥代動力學(xué)研究。本法操作簡便、快捷，可用于頭孢克肟緩釋片的體外釋放度測定和含量測定。
參考文獻:
［1］高晨,趙志剛,孫路路，等.頭孢克肟片的人體生物等效性研究［J］.華西藥學(xué)雜志,2005,20(1):39.
?。?］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部［S］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:附錄74.
【關(guān)鍵詞】 頭孢克肟緩釋片
摘要:目的 建立頭孢克肟緩釋片釋放度測定方法，評價其體外釋藥行為。方法 用紫外分光光度法和釋放度試驗，考察頭孢克肟緩釋片在不同釋放介質(zhì)中不同釋放時間的累積釋放度。結(jié)果 頭孢克肟在288 nm處有最大吸收，在1.5～37.5 μg/mL范圍內(nèi)與吸收度呈良好的線性關(guān)系：A=0.0457ρ-0.0037,r=0.9999。頭孢克肟緩釋片在水、胃、腸液中1～16 h的體外釋藥行為理想，符合零級方程釋藥模型。結(jié)論 本法簡便、快速，適用于頭孢克肟緩釋片的質(zhì)量控制。
關(guān)鍵詞:頭孢克肟緩釋片；釋放度；紫外分光光度法
Abstract: Objective To investigate in vivo drug release behaviors of cefixime sustainedrelease tablets. Methods Ultraviolet spectrophotometry and release test were applied to determine the release of cefixime in cefixime sustainedrelease tablets under different media and time points. Results Cefixime had the highest absorption peak at 288 nm and a good linearity within the range of 1.5～375 μg/ml (A＝0.0457C-0.0037,r＝0.9999). The release behavior of cefixime sustained-release tablets in water,artificial gastric juice and artificial intestinal juice could be best described by a zeroorder drug release pattern over 16 h in in vitro release studies. Conclusion This method is simple,quick and can be used for quality control of cefixime sustainedrelease tablets.
Key words:cefixime sustainedrelease tablets; in vitro release; ultraviolet spectrophotometry
頭孢克肟(cefixime)為口服第三代頭孢類抗生素，具有廣譜、高效、體內(nèi)分布廣、組織穿透性強、對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定等優(yōu)點［1］。目前，已有片劑、膠囊劑、顆粒劑、分散片等多種劑型應(yīng)用于臨床，其療效確切，受到了醫(yī)藥研究者的廣泛關(guān)注。為減少該藥的日服用次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性，我們研究開發(fā)其緩釋片劑，以彌補該劑型的市場空白。本文報道采用紫外分光光度法考察其體外釋放度，并評價其釋藥行為，為該新藥的研究開發(fā)和質(zhì)量標準的建立提供依據(jù)。
1 儀器與試藥
UV―1700紫外分光光度計(島津)，BP211D電子天平 (Sartorius)，ZRS―8G智能溶出試驗儀(天津大學(xué)無線電廠)。頭孢克肟原料及對照品由廣州白云山制藥股份有限公司提供，頭孢克肟緩釋片(本所研制，批號20050901、20050902、20050903），其他試劑為分析純，水為二次蒸餾水。
2 方法與結(jié)果
2.1 測定波長的選擇
精密稱取經(jīng)105 ℃干燥至恒重的頭孢克肟對照品適量，用人工腸液配制成2016 μg/mL的溶液，準確移取10 mL 2份,一份置100 mL容量瓶中用人工腸液定容至刻度，作為對照品溶液；另一份加入按處方量的各種輔料，超聲溶解，用人工腸液定容至100 mL，作為供試品溶液；另按處方配制除去頭孢克肟的陰性對照液。分別取以上溶液5 mL用045 μm微孔濾膜過濾，在190～500 nm波長范圍內(nèi)掃描。結(jié)果對照品液和供試品溶液在288 nm處有最大吸收峰，輔料在該波長處無干擾，結(jié)果見圖1。
2.2 線性范圍考察
精密稱取經(jīng)105 ℃干燥至恒重的頭孢克肟對照品適量，用人工腸液配制成75 μg/mL的溶液。準確移取1、3、5、10、15、20、25 mL置50 mL容量瓶中，用人工腸液定容后搖勻，用0.45 μm微孔濾膜濾過，在288 nm處測定紫外吸收，用吸光度(A)對濃度(ρ)回歸，得回歸方程：A=0.0457ρ-0.0037,r=09999，結(jié)果表明藥物質(zhì)量濃度在1.5～37.5 μg/mL范圍內(nèi)與吸收度線性關(guān)系良好。
2.3 精密度試驗
取頭孢克肟對照品溶液(20.16 μg/mL)10 mL，用0.45 μm微孔濾膜濾過，在288 nm處重復(fù)取樣6次測定吸光度，其日內(nèi)、日間RSD分別為0.12%、0.15%。
2.4 穩(wěn)定性試驗
取頭孢克肟供試品溶液(20.16 μg/mL)10 mL，用0.45 μm微孔濾膜濾過，于0、1、2、4、8、12、16、20 h取樣，在288 nm處測定吸光度，其RSD為0.35%。
2.5 重復(fù)性試驗
取同一批號的樣品6份，照“含量測定”項下方法測定頭孢克肟含量，其RSD為0.58%。
2.6 回收率試驗
準確移取1.0、5.0、10.0 mL頭孢克肟對照品溶液(75 μg/mL)各３份,分別加入按處方量的各種輔料，超聲溶解，用人工腸液定容至25 mL，搖勻，用0.45 μm微孔濾膜濾過，分別在288 nm處測定吸收度，計算加樣回收率，結(jié)果見表1。
2.7 樣品含量測定
取頭孢克肟緩釋片10片，研細，取相當于1片的細粉，加人工腸液約50 mL，超聲溶解，定容至100 mL，搖勻，取1 mL置100 mL容量瓶中，用人工腸液定容至刻度，搖勻，用0.45 μm微孔濾膜濾過，在288 nm處測定吸收度，按對照品比較法計算頭孢克肟的含量。取3批樣品進行測定，結(jié)果見表2。表1 回收率測定結(jié)果（略）表2 含量測定結(jié)果（略）
3.1 分別取同一批號的頭孢克肟緩釋片(批號：20050902)6片，精密稱定片重。按照《中國藥典》2005年版二部附錄XD釋放度測定第一法 ［2］：分別以水、人工胃液、人工腸液各900 mL為釋放介質(zhì)，轉(zhuǎn)速100 r/min，溫度（37±1) ℃,轉(zhuǎn)籃進入釋放池計時，于0、1、3、5、8、12、16、20 h取樣5 mL(同時補充相同溫度體積的溶劑)，用同種介質(zhì)稀釋定容至50 mL，用0.45 μm微孔濾膜過濾，分別在288 nm處測定吸收度，分別以其中一池的取樣液在190～500 nm波長范圍內(nèi)進行紫外光譜掃描，結(jié)果見圖2。按對照品比較法計算頭孢克肟在不同釋放介質(zhì)中不同釋放時間的累積釋放度，其體外累積釋放曲線見圖3。
3.2 頭孢克肟緩釋片在水、人工胃液、人工腸液介質(zhì)中1～16 h累積釋放數(shù)據(jù)分別用零級、一級、Higuchi方程釋藥模型擬合［2］，結(jié)果見表3。表3 頭孢克肟緩釋片在不同介質(zhì)中的釋藥模型擬合方程（略）
由圖2、圖3結(jié)果和相關(guān)系數(shù)r值可知，頭孢克肟緩釋片在人工胃液中的釋放稍快，在水、人工腸液中的釋放稍慢，其在水、人工胃液、人工腸液介質(zhì)中1～16 h的體外釋藥行為理想，符合零級釋藥方程。
4 討 論
頭孢克肟緩釋片，口服，一日1次，一次1片，服用次數(shù)少，患者順應(yīng)性好。本研究根據(jù)頭孢克肟的溶解特性和吸收部位，除了選擇新鮮純化水作為釋放介質(zhì)外，還考察了其在人工胃液和人工腸液中的釋放行為，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，其在人工胃液中的溶散、釋放稍快，在水、人工腸液中的溶散、釋放稍慢，在水、人工胃液、人工腸液釋放介質(zhì)中1～16 h的體外釋藥行較為理想，符合零級方程釋藥模型，為該緩釋片的開發(fā)提供了實驗依據(jù)。但其生物利用度還有待進一步的體內(nèi)藥代動力學(xué)研究。本法操作簡便、快捷，可用于頭孢克肟緩釋片的體外釋放度測定和含量測定。
參考文獻:
［1］高晨,趙志剛,孫路路，等.頭孢克肟片的人體生物等效性研究［J］.華西藥學(xué)雜志,2005,20(1):39.
?。?］國家藥典委員會.中華人民共和國藥典：二部［S］.北京:化學(xué)工業(yè)出版社,2005:附錄74.