精神類藥物有哪些
2008年全球約有結(jié)直腸癌新發(fā)病例120萬，約占所有新發(fā)癌癥的10%，其相關(guān)死亡人數(shù)超過60萬，那么結(jié)腸癌化療藥物有哪些你知道嗎?下面是學習啦小編為你整理的結(jié)腸癌化療藥物的相關(guān)內(nèi)容，希望對你有用!
結(jié)腸癌化療藥物1 5-FU
5-FU是尿嘧啶5位上的氫被氟取代的衍生物，進入細胞后轉(zhuǎn)化為單磷酸脫氧氟尿嘧啶(FdUMP)，后者可抑制胸苷酸合成酶(TS)的活性，進而阻止脫氧尿苷酸(dUMP)轉(zhuǎn)變?yōu)槊撗跣剀账?dTMP)干擾脫氧核糖核酸(deoxyribonucleic acid，DNA)的合成，起到抑制腫瘤細胞生長的作用。
Buyse等對25項隨機對照研究將近1000例結(jié)直腸癌患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)含5-FU的輔助化療比單純手術(shù)治療略有生存優(yōu)勢[2]。INT0035隨機對照研究入組了1200例II期或III期的結(jié)腸癌患者，隨機分為單純手術(shù)組、左旋咪唑(LEV)組和5-FU/LEV組。結(jié)果顯示：5-FU/LEV較單純手術(shù)可減少40%的復(fù)發(fā)風險(P﹤0.0001)和33%的死亡風險(P =0.0007)[3]。因此，5-FU/LEV一度曾作為結(jié)腸癌標準的輔助化療方案。NSABP C-04研究對接受5-FU聯(lián)合亞葉酸鈣(LV)和5-FU/LEV輔助化療1年的結(jié)腸癌患者進行分析發(fā)現(xiàn)，5-FU/LV組的5年DFS優(yōu)于5-FU/LEV組(65% vs 60%,P =0.04)[4]?；诖搜芯拷Y(jié)果，5-FU/LV方案取代5-FU/LEV作為標準的輔助化療方案。此外，INT0089研究顯示：5-FU聯(lián)合高劑量LV相比低劑量LV，9-12個月相比6-8個月的輔助化療均未顯示出優(yōu)勢[5]。美國國家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(National Comprehensive Cancer Network，NCCN)結(jié)腸癌臨床實踐指南推薦6個月的5-FU/LV為低危II期的結(jié)腸癌的標準輔助化療方案。
5-FU用于晚期結(jié)直腸癌的治療已經(jīng)超過40余年。其單藥方案療效有限，有效率僅為10%-15%。一項納入18項臨床試驗3300例患者的薈萃分析顯示，5-FU聯(lián)合LV的有效率可從11%提高至21%(P﹤0.0001)[6]。此外，多項研究探討了5-FU不同給藥方法和劑量對療效和毒性的影響。相關(guān)薈萃分析顯示5-FU靜脈滴注有效率顯著高于靜脈推注(22% vs 14%，P﹤0.0002)，消化道毒副反應(yīng)發(fā)生率也更低[7-8]。因此，NCCN推薦5-FU聯(lián)合LV靜脈持續(xù)滴注作為5-FU的標準給藥方法。表1列舉了一些常用的5-FU給藥劑量和方法。
結(jié)腸癌化療藥物2 卡培他濱
卡培他濱是口服的氟尿嘧啶類藥物，可被腫瘤組織中較高表達的胸苷磷酸化酶(TP)轉(zhuǎn)變?yōu)?-FU。利用腫瘤組織中TP的活性比正常組織高的特性，達到選擇性腫瘤內(nèi)激活的目的，從而最大限度發(fā)揮腫瘤殺傷作用以及降低對正常人體細胞的損害。同時2次/日的給藥模式可模擬持續(xù)灌注的5-FU，以在藥物作用部位提供穩(wěn)態(tài)的血藥濃度。
X-ACT研究納入了1987例術(shù)后的III期結(jié)腸癌患者，隨機分為卡培他濱組和5-FU/LV組，結(jié)果顯示，卡培他濱組的無疾病生存期(Disease-free survival，DFS)至少與5-FU/LV組相當，且毒副反應(yīng)更低(P﹤0.001)[12]。因此，卡培他濱單藥方案也可作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療的標準方案之一。NCCN推薦卡培他濱1250mg/m2,每日2次口服，第1-14天，每2周重復(fù)，共24周作為結(jié)腸癌術(shù)后輔助治療方案。
Van Cutsem等綜合分析了兩項比較卡培他濱單藥與5-FU/LV靜脈推注方案用于晚期結(jié)直腸癌的III期臨床研究，發(fā)現(xiàn)卡培他濱單藥具有更高的有效率(25.7% vs 16.7%，P﹤0.0002)，在疾病進展時間和總生存時間方面，兩組差異無統(tǒng)計學意義[13]?？ㄅ嗨麨I單藥用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌劑量為2000-2500mg/m2/日,分2次口服，第1-14天，隨后休息7天，每3周重復(fù)。
結(jié)腸癌化療藥物3 奧沙利鉑
奧沙利鉑為新型第3代鉑類化療藥物，與其他鉑類藥物相同，均以DNA為作用部位，鉑原子與DNA鏈形成鏈內(nèi)和鏈間交聯(lián)，阻斷DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄。奧沙利鉑和DNA結(jié)合較快，對RNA亦有一定作用。體內(nèi)和體外試驗均表明其與順鉑、卡鉑等無交叉耐藥，此外其骨髓抑制輕微，因此更易與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合使用。
歐洲的國際多中心MOSAIC研究第一次證明了奧沙利鉑聯(lián)合5-FU化療即FOLFOX方案6個月輔助化療優(yōu)于5-FU/LV方案。該研究共入組2246例II期或III期結(jié)腸癌患者。結(jié)果顯示FOLFOX組的III期患者其5年DFS絕對值提高了7.5%(P =0.005)[14]。NSABP-C07研究進一步肯定了奧沙利鉑在輔助治療中的作用。2047例II期、III期結(jié)腸癌患者術(shù)后隨機接受FOLX或5-FU/LV方案輔助化療，兩組4年DFS分別為73.2%和67.0%(P﹤0.004)[15]。目前NCCN推薦奧沙利鉑聯(lián)合5-FU/LV 的FOLFOX或FLOX方案用于除IIA期(無高危因素)以外的根治術(shù)后的II或III期結(jié)直腸癌的輔助治療。
N9741隨機III期研究比較了FOLFOX4、伊立替康聯(lián)合靜脈推注5-FU/LV(IFL)方案及奧沙利鉑聯(lián)合伊立替康(IROX)方案一線治療晚期轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。FOLFOX方案在有效率、PFS和總生存時間(overall survival，OS)方面均優(yōu)于后兩種方案[16]。NCCN推薦FOLFOX可作為晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線標準化療方案。目前廣泛使用的mFOLFOX6方案，奧沙利鉑采用85mg/m2第一天靜脈滴注2小時，每2周重復(fù)的給藥方法。NO16966A III期研究對2034例轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者中比較了奧沙利鉑聯(lián)合卡培他濱的CapeOX方案和FOLFOX方案的療效，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兩組患者的中位PFS相似(8.0個月 vs 8.5個月)，表明在晚期結(jié)直腸癌的一線治療中，CapeOX方案不劣于FOLFOX方案[17]。
結(jié)腸癌化療藥物4 伊立替康
伊立替康是一種天然喜樹堿的半合成衍生物，通過抑制拓撲異構(gòu)酶發(fā)揮細胞毒作用。其能選擇地作用于拓撲異構(gòu)酶Ⅰ，對DNA空間構(gòu)型、復(fù)制、重組、轉(zhuǎn)錄及有絲分裂等過程具有十分重要的干預(yù)功能，使DNA單鏈及雙鏈斷裂，從而誘導(dǎo)癌細胞凋亡。
CALGB 89803研究比較了伊立替康聯(lián)合靜脈推注5-FU/LV(IFL)方案和單用5-FU/LV治療III期結(jié)腸癌的療效。結(jié)果顯示IFL組的OS(P =0.74)或DFS(P =0.84)均沒有提高，并且IFL組發(fā)生中性粒細胞減少，發(fā)熱性中性粒細胞減少和死亡的風險更大[18]。此外PETACC-3研究和FFCD9802研究發(fā)現(xiàn)伊立替康聯(lián)合靜脈滴注的5-FU/LV(FOLFIRI)方案用于結(jié)腸癌輔助化療并不優(yōu)于5-FU/LV方案[19-20]。因此，含伊立替康的方案不適用于結(jié)直腸癌的輔助化療。
FOLFIRI方案一線治療晚期結(jié)直腸癌療效與FOLFOX相對的證據(jù)來自GERCOR交叉研究。在這項研究中，患者開始治療時用FOLFIRI或FOLFOX方案，當病情進展時換用另一方案。結(jié)果顯示這兩種方案作為一線治療時其緩解率(56% vs 54%)和疾病進展時間(progression-free survival,PFS)(8.5個月 vs 8.0個月，P =0.26)相似[21]。Colucci等的III期臨床研究進一步支持了這個結(jié)論，該研究比較了FOLFOX和FOLFIRI方案治療初治的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和毒性。兩組患者在緩解率、PFS和OS方面均沒有顯著差異[22]?；谏鲜鲎C據(jù)，NCCN推薦FOLFIRI方案(伊立替康180mg/m2靜脈滴注，第一天;LV 400 mg/m2靜脈滴注2小時，第1天，隨后5-FU 400 mg/m2 靜脈推注，然后5-FU 1200 mg/m2/天×2天持續(xù)靜脈滴注46-48小時;每2周重復(fù))用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的姑息化療。
結(jié)腸癌化療藥物5 西妥昔單抗
西妥昔單抗是一種以人EGFR作為靶點的IgG1型人鼠嵌合型單克隆抗體?？梢愿偁幮砸种艵GFR與其配體的結(jié)合，通過抑制與受體相關(guān)的酪氨酸激酶的活化而抑制細胞周期進程、誘導(dǎo)凋亡，減少基質(zhì)金屬蛋白酶和血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF) 的產(chǎn)生，降低腫瘤血管生成、細胞的遷移和侵襲。其次，西妥昔單抗還具有激發(fā)補體介導(dǎo)的細胞殺傷效應(yīng)和抗體依賴的細胞殺傷效應(yīng)發(fā)揮間接抗腫瘤作用。大量文獻報道KRAS基因的第12或13密碼子突變的腫瘤對EGFR抑制劑西妥昔單抗治療不敏感[23、24]。因此，對于已知有KRAS基因第12或13密碼子突變的患者，不管是單藥還是與其他抗腫瘤藥物聯(lián)合，均不應(yīng)使用西妥昔單抗。
CRYSTAL試驗證明了西妥昔單抗作為轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌一線治療的作用?；颊唠S機接受FOLFIRI加或不加西妥昔單抗。結(jié)果顯示,對于KRAS野生型的患者，西妥昔單抗的加入使得PFS得到了顯著改善(9.9個月 vs 8.7個月，P =0.02)[25]。對隨機II期試驗OPUS數(shù)據(jù)進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，對于KRAS野生型的患者，與單用FOLFOX相比，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX能使客觀緩解率提高(57% vs 34%，P =0.0027)和PFS(8.3個月 vs 7.2個月，P=0.0064)顯著提高[26]。值得注意的是，近期一些臨床試驗結(jié)果顯示西妥昔單抗聯(lián)合含奧沙利鉑的化療一線治療KRAS野生型轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌并未帶來任何的額外獲益。III期研究NORDIC-VII顯示，西妥昔單抗加入FLOX方案并未帶來PFS或OS的獲益[27]。此外，COIN研究也發(fā)現(xiàn)，西妥昔單抗聯(lián)合FOLFOX或CapeOX一線治療KRAS野生型的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，與單純化療相比，聯(lián)合西妥昔單抗并未延長患者OS(17.0個月 vs 17.9個月,P =0.67)或PFS(8.6個月 vs 8.6個月，P =0.60)[28]。目前NCCN指南推薦FOLFIRI聯(lián)合西妥昔單抗(首次400mg/m2，之后500mg/m2，每2周重復(fù))用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的一線治療。
結(jié)腸癌化療藥物6 貝伐珠單抗
貝伐珠單抗是一種針對VEGF-A的149-KD的重組人類單克隆IgG1抗體。其可以選擇性結(jié)合循環(huán)血中VEGF，避免VEGF與細胞膜上的受體結(jié)合，抑制微血管生成，限制腫瘤細胞的血供，降低組織間隙壓，增加血管通透性，加速化療藥物的運輸，促進腫瘤內(nèi)皮細胞的凋亡。
AVF2107研究是一項比較單用IFL方案和IFL加用貝伐珠單抗一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的III期臨床研究。結(jié)果顯示：IFL聯(lián)合貝伐珠單抗比單用IFL方案有效率(44.8% vs 34.8%，P =0.004)、PFS(10.6個月 vs 6.2個月，P﹤0.001)和OS(20.3個月 vs 15.6個月，P﹤0.001)均有顯著提高[29]?；诖搜芯拷Y(jié)果2004年美國食品與藥品管理局(FDA)批準了貝伐珠單抗用于一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。2005年歐洲藥品管理局(EMA)批準貝伐珠單抗聯(lián)合伊立替康一線治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌。目前，NCCN推薦貝伐珠單抗可聯(lián)合FOLFOX、FOFIRI或者CapeOX方案用于晚期或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌，其用法為5mg/kg，每2周重復(fù)。
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