什么是多囊卵巢綜合癥_治療方法(2)
多囊卵巢綜合癥的治療
1.藥物治療
目前PCOS的藥物治療已取代手術(shù)治療作為一線治療方法，治療的目的主要與患者的生育要求相關(guān)。
(1)降低高雄激素血癥的藥物治療
1)口服避孕藥(OCP) 已作為PCOS婦女的一種傳統(tǒng)的可長期應(yīng)用的治療方法，主要用于保護子宮內(nèi)膜、調(diào)整月經(jīng)周期，通過降低卵巢產(chǎn)生的雄激素改善多毛和/或痤瘡。OCP可以降低PCOS患者的高雄激素血癥。其中應(yīng)用最多的降低高雄激素血癥的OCP是醋酸環(huán)丙孕酮，其具有孕激素活性并可與乙炔雌二醇結(jié)合發(fā)揮抗雄激素作用，它還可與毛囊細(xì)胞漿中的雙氫睪酮受體結(jié)合，阻斷雄激素效應(yīng)向細(xì)胞核的傳導(dǎo)，通過抑制此受體活性抑制5α還原酶活性，使DHT生成減少、促性腺激素合成減少，促性腺激素水平降低使類固醇合成減少，增加SHBG水平并降低促性腺激素水平。故醋酸環(huán)丙孕酮在過去20年中一直被作為PCOS多毛治療的首選方法，連續(xù)6個周期以上的治療對60%～80%的多毛患者有效。OCP對于無生育要求的PCOS患者是一種簡單、經(jīng)濟的治療方法，但最近的研究顯示其可能降低PCOS婦女胰島素敏感性和糖耐量，另外常見的副作用包括頭痛、體重增加、情緒改變、性欲下降、胃腸道反應(yīng)和乳腺疼痛，應(yīng)給予注意。
2)糖皮質(zhì)激素 用于治療腎上腺合成雄激素過多的高雄激素血癥，以地塞米松和強的松的療效較好，因為它們與受體的親和力較大，可抑制垂體ACTH分泌，使依賴ACTH的腎上腺雄激素分泌減少。長期應(yīng)用注意下丘腦-垂體-腎上腺軸抑制的可能性。
3)安體舒通(Spironolactone) 是一種醛固酮類似物，其對酶抑制作用的有效性與醋酸環(huán)丙孕酮相似，故兩種治療效果亦相似。同時其具有對抗雄激素作用，其治療高雄激素血癥的作用機理為競爭性與雄激素受體結(jié)合，在末梢組織與雙氫睪酮(DHT)競爭性結(jié)合受體，抑制17α羥化酶，使T、A減少。
4)氟化酰胺(Flutamide) 是一種類固醇復(fù)合物，有強效高特異性非類固醇類抗雄激素，沒有內(nèi)在激素或抗促性腺激素作用，不能減少類固醇的合成，但通過受體結(jié)合抑制雄激素效應(yīng)。與醋酸環(huán)丙孕酮相比，其治療后血清雄激素(包括總睪酮和游離睪酮)水平升高，但由于雄激素靶器官效應(yīng)被拮抗，盡管血清雄激素水平升高，臨床表現(xiàn)沒有加重。長期大量服用有肝損害可能，另外是否造成胎兒畸形尚無定論，故服藥期間應(yīng)避孕。
(2)促排卵藥物治療
有生育要求的PCOS患者多需要應(yīng)用促排卵治療才能妊娠，PCOS的藥物促排卵治療在近50年中有了很大進展，但部分患者應(yīng)用常規(guī)方法療效較差，故選擇合適的方案是促排卵治療的關(guān)鍵。
1)氯米芬(CC) 1961年Greenblatt報道了應(yīng)用氯米芬促排卵治療。CC已經(jīng)成為PCOS促排卵治療的首選藥物，CC可與下丘腦雌激素受體結(jié)合，使中樞神經(jīng)系統(tǒng)對循環(huán)中的雌激素水平的感應(yīng)被阻滯，脈沖式GnRH和促性腺激素分泌增加，進一步引起卵泡生長和發(fā)育。另外，CC也可直接影響垂體和卵巢，分別使促性腺激素分泌增加，協(xié)同增強FSH誘導(dǎo)的芳香化酶活性。CC也可在女性生殖道的其他部位表現(xiàn)出抗雌激素特征，特別是子宮內(nèi)膜和宮頸(使宮頸黏液黏稠)。這些抗雌激素效應(yīng)對妊娠有負(fù)面影響。治療經(jīng)常在自然周期月經(jīng)來后或孕激素撤退出血后開始，即從周期的第2～5天開始，用藥5天，開始時間對排卵率、妊娠率和內(nèi)膜并沒有顯著影響，在卵泡早期開始可以確保充分的卵泡募集。氯米芬的起始劑量通常是50mg，而100mg則對肥胖婦女更合適。如果以上方法沒有排卵反應(yīng)，下一次劑量可增加50mg直到有排卵，盡管FDA推薦的日最高劑量達250mg，但臨床常用的最高劑量是150mg。應(yīng)盡量采用最小的劑量治療，因為高劑量并不能改善妊娠結(jié)局，并且理論上對內(nèi)膜厚度和著床有負(fù)面影響。如果用B超監(jiān)測卵泡的成熟，主導(dǎo)卵泡達平均直徑18～20mm時就認(rèn)為是成熟卵泡，對于B超顯示卵泡增大但不能排卵者，可用人絨毛膜促性腺激素(hCG)促排卵，指導(dǎo)同房時間。PCOS患者應(yīng)用CC后排卵率可達80%以上，單獨使用妊娠率達30%～60%。用氯米芬兩個最明顯的副作用是輕度卵巢增大(13.6%)和多胎妊娠，其他副反應(yīng)包括潮熱(10.4%)、腹脹(5.5%)和極少的視覺障礙(1.5%)。部分患者應(yīng)用CC治療無效，稱為氯米芬抵抗，但目前對氯米芬抵抗的定義不同，最大劑量150～250mg不等，連續(xù)應(yīng)用3個周期，均無排卵反應(yīng)。
2)促性腺激素(Gn) 對于CC抵抗的患者，促性腺激素(Gn)是常用的促排卵藥物，包括FSH及HMG，目前Gn的制劑多樣，如hMG、尿FSH和重組FSH，但應(yīng)用時都存在價格高、多胎妊娠和卵巢過度刺激綜合征(OHSS)風(fēng)險的問題。常規(guī)方法月經(jīng)3～5天起始，每天HMG1支/d或純FSH75IU/d，排卵率較高，妊娠率較高，但卵巢過渡刺激綜合征(OHSS)發(fā)生率高，多胎率高。目前多采用小劑量緩增方案，該方法排卵率為70～90%，單卵泡發(fā)育率50%～70%，周期妊娠率10～20%，OHSS發(fā)生率較低0%～5%，但治療周期長，患者費用相對高。
3)來曲唑 促排卵治療是芳香化酶抑制劑(AIs)的一種新的適應(yīng)證，這類藥物以往主要用于乳癌的治療。它們可以單獨應(yīng)用，也可與FSH聯(lián)合應(yīng)用。主要副作用包括胃腸道反應(yīng)、疲勞、潮熱、頭和背痛。目前臨床常用的芳香化酶抑制劑類藥物是來曲唑，主要用于氯米芬抵抗的患者，排卵率達80%，多于月經(jīng)周期開始后或黃體酮撤退性出血后，月經(jīng)第3～7天(共5天)應(yīng)用，之后的監(jiān)測過程同氯米芬。
(3)胰島素增敏劑(ISD)治療
PCOS的一個主要特征是胰島素抵抗，導(dǎo)致代償性高胰島素血癥，以便維持正常糖耐量(葡萄糖攝入后胰島素的正常反應(yīng))。在年輕PCOS婦女中，高胰島素血癥是糖耐量異常和后期心臟疾患的主要危險因素。另外，高胰島素血癥還可引起卵巢雄激素合成增加，進而導(dǎo)致無排卵、閉經(jīng)和不孕。許多PCOS婦女表現(xiàn)為肥胖，由于體重增加胰島素抵抗更為明顯;非肥胖的PCOS婦女(占PCOS的20%～50%)多有腰圍/臀圍比增加，較正常組亦有更明顯的胰島素抵抗傾向。主要的胰島素增敏藥物有二甲雙胍(metformin)、曲格列酮(troglitazone)、羅格列酮(rosiglitazone)、ioglitazone和D-Chiro-Inosito，它們的主要適應(yīng)證是有胰島素抵抗、糖耐量受損或2型糖尿病的PCOS婦女。
2.手術(shù)治療
PCOS患者的治療一直是臨床治療中的難點問題。最早的有效治療方法是1935年Stein和Leventhal報道的雙側(cè)卵巢楔形切除術(shù)(BOWR)，這種方法開創(chuàng)了手術(shù)治療不孕的時代。手術(shù)治療可以減少卵巢中部分顆粒細(xì)胞，卵巢間質(zhì)產(chǎn)生雄激素減少，從而使循環(huán)中的雄激素水平降低,進而GnRH降低，引起血清雄激素濃度進一步降低，這也說明卵巢間質(zhì)亦受垂體-卵巢軸調(diào)控。由于雄激素水平降低，術(shù)后大部分患者可恢復(fù)自發(fā)排卵和月經(jīng)，有部分可能自然懷孕，但大部分妊娠發(fā)生在術(shù)后6個月左右。手術(shù)治療根據(jù)方法不同分為以下幾種：
(1)雙側(cè)卵巢楔形切除術(shù)(BOWR) 是最早且有效的治療無排卵性PCOS的方法，手術(shù)需要切除1/3的卵巢組織，Stein等報道術(shù)后95%的患者能恢復(fù)正常月經(jīng)，妊娠率能達到85%，之后的報道肯定了這一方法的有效性，但成功率差異較大，但此法有多種不良反應(yīng)，包括手術(shù)后粘連形成導(dǎo)致輸卵管性不孕，另外還有報道術(shù)后卵巢早衰的發(fā)生。正因為此種方法損傷較大，現(xiàn)在已很少應(yīng)用。
(2)腹腔鏡下卵巢電灼或激光打孔治療(LOD) 目前首選的外科手術(shù)治療方法是應(yīng)用熱穿透或激光進行腹腔鏡卵巢打孔術(shù)，術(shù)后促排卵治療反應(yīng)改善，由于醫(yī)療干預(yù)致多胎妊娠率降低，與卵巢楔形切除術(shù)相比術(shù)后粘連發(fā)生率明顯降低。主要適用于氯米芬抵抗患者的二線治療方法，它具有單卵泡率高，避免了多胎及OHSS問題，特別是對于BMI小于29以及游離雄激素指數(shù)小于4者治療效果良好，排卵率80%～90%，妊娠率60%～70%。
(3)經(jīng)陰道水腹腔鏡(THL) 主要用于無明顯盆腔原因的不孕癥患者輸卵管及卵巢結(jié)構(gòu)的檢查。通過THL對氯米芬抵抗的PCOS患者進行卵巢打孔治療，術(shù)后6個月累積妊娠率達71%。
3.輔助生育技術(shù)
對于應(yīng)用6個月以上標(biāo)準(zhǔn)的促排卵周期治療后有排卵但仍未妊娠的PCOS患者，或多種藥物促排卵治療及輔助治療無排卵并急待妊娠的患者，可以選擇胚胎移植的輔助生育技術(shù)。但由于PCOS的高雄激素血癥和胰島素抵抗，造成其生殖、內(nèi)分泌系統(tǒng)的多種功能紊亂，使PCOS患者在進行IVF治療時易發(fā)生Gn高反應(yīng)，導(dǎo)致卵泡數(shù)過多、血E2過高，進而增加OHSS的發(fā)生率，過高的LH水平使卵細(xì)胞質(zhì)量下降，受精率降低，這些使PCOS患者成為輔助生育治療中的相對難點問題。
(1)體外受精技術(shù)(IIVF) 對于難治性PCOS患者，IVF-ET是一種有效的治療方法。但由于PCOS的高雄激素血癥和胰島素抵抗造成其生殖及內(nèi)分泌系統(tǒng)多種功能紊亂，PCOS患者在進行IVF治療時易發(fā)生Gn的高反應(yīng)，因PCOS行IVF-ET的患者與輸卵管因素行IVF-ET的患者相比，其hMG用量較少、取卵數(shù)多、受精率低，周期妊娠率無顯著性差異，所以對于PCOS患者行IVF-ET治療時，合理的降調(diào)節(jié)方案、適當(dāng)?shù)某倥怕逊椒氨匾妮o助治療措施(口服避孕藥、胰島素增敏劑等)可以增加成功率并減少不良結(jié)果的發(fā)生。
(2)卵母細(xì)胞體外成熟技術(shù)(IVM) 是模擬體內(nèi)卵母細(xì)胞的成熟環(huán)境，使從卵巢采集的未成熟卵母細(xì)胞在體外達到最后成熟的技術(shù)。1935年P(guān)incus等觀察到兔未成熟卵母細(xì)胞在普通培養(yǎng)基培養(yǎng)可自動成熟的過程。二十世紀(jì)末期隨著ART的發(fā)展，IVF-ET周期中、手術(shù)切除的卵巢組織和PCOS患者采取的未成熟卵行IVM獲得成功。PCOS患者的高雄激素水平造成其在促排卵過程中易發(fā)生卵泡募集過多但成熟障礙的情況，所以，IVM技術(shù)為PCOS患者的不孕治療提供了新的途徑。1994年Trounson等首次報道了PCOS患者行IVM獲得妊娠。文獻報道在非促排卵周期中直徑<10mm，無優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)時獲取的卵冠丘復(fù)合物(OCC)較多，因為優(yōu)勢卵泡出現(xiàn)后可導(dǎo)致同期募集的部分卵泡啟動退化程序。IVM移植后臨床妊娠率約29%，接近IVF-ET成功率，所以IVM是治療PCOS患者不孕的一個有效方法，但因其應(yīng)用與臨床時間較短，嬰兒后天發(fā)育是否會有障礙尚無肯定結(jié)果。
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